Mannelijk hormoon keert celveroudering om in klinisch onderzoek

In de embryonale fase, wanneer alle weefsels zich vormen, komt telomerase tot expressie in vrijwel alle cellen

Afbeelding: Wikimedia Commons

Het telomerase-enzym - dat van nature in het menselijk organisme wordt aangetroffen - is de bekende stof die het concept van cellulair "jeugdelixer" het dichtst benadert.

In een recente studie gepubliceerd in de New England Journal of Medicine toonden Braziliaanse en Amerikaanse onderzoekers aan dat het mogelijk is om de aanmaak van dit eiwit te stimuleren met behulp van geslachtshormonen.

De strategie werd getest bij patiënten met genetische ziekten die verband houden met mutaties in het gen dat codeert voor telomerase, zoals aplastische anemie en longfibrose, en bleek in staat te zijn de schade aan het lichaam veroorzaakt door het enzymdeficiëntie te bestrijden.

Het onderzoek is uitgevoerd in samenwerking met de National Institutes of Health (NIH) in de Verenigde Staten. Tot de Braziliaanse auteurs behoren Phillip Scheinberg, hoofd van de hematologiedienst in Hospital São José, Associação Beneficência Portuguesa de São Paulo, en Rodrigo Calado, professor aan de Ribeirão Preto School of Medicine aan de Universiteit van São Paulo (FMRP-USP) en een lid van de Cell Therapy Center (CTC), een van de CEPID's die wordt ondersteund door de São Paulo Research Foundation (Fapesp).

“Een van de processen die met veroudering gepaard gaan, is het verkorten van telomeren, structuren die bestaan ​​aan de uiteinden van chromosomen die dienen om het DNA te beschermen, en plastic aan de uiteinden van schoenveters. Elke keer dat de cel zich deelt, krimpen de telomeren in omvang, tot een moment waarop de cel niet meer in staat is zich te vermenigvuldigen en sterft of verouderd. Maar het telomerase-enzym is in staat om de lengte van de telomeren intact te houden, zelfs na celdeling, ”legt Calado uit.

In de praktijk, zei de onderzoeker, maakt de grootte van de telomeren het mogelijk om de "leeftijd" van een cel te meten, die in het laboratorium kan worden gemeten. Om deze veroudering tegen te gaan, zijn sommige cellen in staat door middel van telomerase de telomeren te verlengen door DNA-sequenties toe te voegen, waardoor hun vermenigvuldigingscapaciteit en hun "jeugd" behouden blijven.

In de embryonale fase, waarin alle weefsels zich vormen, komt telomerase in vrijwel alle cellen tot expressie. Na deze periode blijven alleen degenen die constant deling hebben het enzym synthetiseren, zoals het geval is met hematopoëtische stamcellen, die aanleiding geven tot verschillende bloedbestanddelen.

“Aplastische anemie is een van de ziekten die kan worden veroorzaakt door telomerasedeficiëntie. Er is een vroege veroudering van beenmergstamcellen en daardoor onvoldoende productie van witte, rode bloedcellen en bloedplaatjes. De vervoerder is afhankelijk van periodieke bloedtransfusies en vatbaarder voor infecties ”, legt Calado uit.

Het ontbreken van telomerase kan ook de werking van de lever (cirrose), long (fibrose) en andere organen aantasten, naast het verhogen van het risico op sommige soorten kanker tot wel 1200 keer.

Volgens de CTC-onderzoeker is er sinds de jaren zestig klinisch bewijs dat patiënten met aplastische anemie goed reageren op behandeling met mannelijke hormonen (androgenen).

In 2009 toonden Calado en collega's in een artikel gepubliceerd in Blood magazine aan dat androgenen - die in het menselijk lichaam worden omgezet in oestrogenen - zich binden aan vrouwelijke hormoonreceptoren in het promotorgebied van het telomerasegen en zo de synthese van het enzym stimuleren. in de cellen.

"Deze studie die we zojuist hebben gepubliceerd, had als doel om te zien of dit effect dat we in het laboratorium hadden waargenomen ook bij mensen optrad en de resultaten geven aan dat dit het geval was", aldus Calado.

Volgens de onderzoeker is ervoor gekozen om in plaats van oestrogeen patiënten te behandelen met androgeen omdat dit type medicijn al lang wordt gebruikt bij aangeboren anemie en het voordeel biedt dat het de toename van de hemoglobine-massa (rode bloedcellen) stimuleert. - iets dat het vrouwelijk hormoon niet kan.

Klinische proef

De behandeling met het steroïde danazol - een synthetisch mannelijk hormoon - werd gedurende twee jaar getest op 27 patiënten met een mutatie in het telomerase-gen en die leden aan aplastische anemie. Sommigen leden ook aan pulmonale fibrose, een ziekte die wordt gekenmerkt door de vervanging van functioneel longweefsel door littekenweefsel.

“De telomeer van een gezonde volwassene is gemiddeld 7.000 tot 9.000 basenparen. Een normaal individu verliest gemiddeld tussen de 50 en 60 basenparen per jaar; een patiënt met telomerasedeficiëntie kan 100 tot 300 basenparen per jaar verliezen. Patiënten die danazol kregen, hadden na twee jaar echter een gemiddelde lengte van 386 basenparen in de telomeren ”, aldus Calado.

Bovendien ging de hemoglobinemassa gemiddeld van 9 gram per deciliter naar 11 g / dL. Een persoon zonder bloedarmoede heeft gewoonlijk tussen 12 g / dL en 16 g / dL, maar de waargenomen verbetering was voldoende om patiënten onafhankelijk te maken van bloedtransfusies.

Bij patiënten met pulmonale fibrose evolueert de degeneratieve aandoening niet meer - wat een grote vooruitgang is omdat het een ziekte is waarvoor geen behandeling bestaat.

“Na het einde van het protocol werd de medicatie stopgezet en merkten we een daling van de tellingen. Meerdere patiënten hebben de medicatie opnieuw ingenomen, maar nu in kleinere doses, individueel aangepast om bijwerkingen te minimaliseren ”, aldus Calado.

Net als andere anabole steroïden kan danazol giftig zijn voor de lever, testiculaire atrofie veroorzaken bij mannen en een zekere masculinisatie bij vrouwen. Sommige patiënten die aanvankelijk aan het onderzoek deelnamen, trokken zich tijdens het hele proces terug vanwege ongemak zoals krampen en zwelling.

In een nieuw protocol dat momenteel aan de gang is in het USP Blood Center in Ribeirão Preto, is dezelfde benadering getest met een ander injecteerbaar mannelijk hormoon, nandrolon genaamd. De studie wordt ondersteund door FAPESP en de Nationale Raad voor Wetenschappelijke en Technologische Ontwikkeling (CNPq).

“De effecten van nandrolon op de lever zijn veel minder dan die van danazol en voorlopige resultaten laten verbetering zien, althans vanuit hematologisch oogpunt. Telomeren moeten nog worden geëvalueerd, ”zei Calado.

Een andere toekomstige mogelijkheid, dacht de onderzoeker na, is het bestuderen van de ontwikkeling van geneesmiddelen die in staat zijn zich te binden aan de oestrogeenreceptor en het telomerase-enzym te stimuleren zonder de andere effecten van anabole hormonen in het lichaam te veroorzaken.

Levensduur

Hoewel de resultaten van het onderzoek aangeven dat het mogelijk is om met het gebruik van medicijnen terug te keren naar een van de biologische factoren van veroudering, is het nog niet duidelijk of bij gezonde mensen de voordelen van behandeling opwegen tegen de risico's, vooral als het om het gebruik van geslachtshormonen gaat.

“Dit zou bestudeerd moeten worden binnen een onderzoeksprotocol. In het geval van postmenopauzale hormoonvervanging zijn er bijvoorbeeld een aantal voordelen: behoud van botmassa, libido, cardiovasculaire gezondheid. Aan de andere kant is er een verhoogd risico op borstkanker. Tegenwoordig wordt deze behandeling niet langer klakkeloos aanbevolen ”, aldus Calado.

Volgens de beoordeling van de onderzoeker is het mogelijk dat sommige groepen mensen - zoals patiënten die chemotherapie en bestralingstherapie ondergaan - in de toekomst baat kunnen hebben bij geneesmiddelen die telomerase kunnen stimuleren.

“Kankerbehandelingen versnellen de celveroudering meestal en dit kan misschien worden omgekeerd door telomerase te stimuleren. Aan de andere kant kan het te veel strekken van de telomeren de ontwikkeling van kanker vergemakkelijken, aangezien het de celproliferatie bevordert. Dit alles moet nog worden onderzocht, ”zei hij.

Het artikel Danazol-behandeling voor telomere-ziekten (doi: 10.1056 / NEJMoa1515319) kan hier worden gelezen.

Bron: Agência Fapesp